Tobirama dilahirkan pada Zaman Berperang, dan merupakan anak kedua dari empat putra Butsuma Senju. Dia dan saudara-saudaranya dibesarkan di medan perang berperang terus-menerus dengan puak-puak mereka yang menawan terutama Uchiha. Setelah kematian saudara mereka: Kawarama dan kemudian Itama, Tobirama dan kakaknya, Hashirama, memutuskan sistem shinobi baru perlu dilaksanakan untuk mengakhiri kitaran kematian anak - sistem yang memerlukan persekutuan antara puak yang berperang. Pada suatu waktu, menjadi jelas bahwa Hashirama terbiasa menghilang ke hutan untuk jangka masa yang lama, dan dengan demikian, Tobirama menerima tugas ayahnya untuk mengikuti Hashirama dan mengetahui apa yang sedang dilakukannya.

Dari menjejaki Hashirama, Tobirama mendapati bahawa dia bertemu dengan seorang budak lelaki bernama Madara: seorang Uchiha muda. Setelah Tobirama melaporkan hal ini kepada ayah mereka, Butsuma menekan Hashirama untuk memimpin Madara menjadi penyergapan yang akan dilakukan oleh dirinya dan Tobirama. Namun, ketika menjebak perangkap itu, mereka ditemui oleh keluarga Madara - yang mempunyai rancangan serupa dan sementara ayah mereka bertengkar - Tobirama memerangi Izuna Uchiha: adik Madara. Hashirama dan Madara dapat merundingkan gencatan senjata sementara, yang memungkinkan mereka semua pergi tanpa pertumpahan darah. Pada tahun-tahun berikutnya keluarga mereka akan terus bertempur, Hashirama melawan Madara dan Tobirama melawan Izuna. Pada satu ketika, Tobirama akhirnya melukai Izuna.

Hashirama, pada masa itu pemimpin Senju, berusaha menggunakan nasib Izuna untuk menukarkan perdamaian antara klan mereka, tetapi Madara - atas perintah Izuna - menolak. Penolakannya semakin menjadi pandangan minoriti, dengan individu Uchiha berpihak kepada Senju dalam jumlah yang semakin meningkat. Setelah Izuna tewas, Madara, yang dilanda kesedihan, membuat satu perlawanan terakhir menentang Senju dan akhirnya dikalahkan. Tobirama berusaha membunuh Madara untuk akhirnya mengakhiri pertempuran, tetapi Hashirama menghentikannya, mengetahui bahawa hanya akan memperbaharui permusuhan antara Senju dan Uchiha. Madara menawarkan diri untuk menyerah sekiranya Hashirama membunuh dirinya atau Tobirama. Hashirama bersetuju untuk meragut nyawanya sendiri, dan ketika dia membuat persiapan, dia mengarahkan Tobirama, walaupun telah melakukan protes, untuk tidak meminta pembalasan. Madara akhirnya menarik permintaannya dan bersetuju untuk berdamai.

Orang Senju, Uchiha, dan semua klan gabungan mereka berkumpul untuk menjumpai Konoha, sebuah kampung perdamaian di mana anak-anak tidak perlu mati dalam pertempuran. Walaupun Hashirama optimis tentang masa depan desa, Tobirama tetap realistik tentang bagaimana masa depan itu akan dicapai dengan mengetahui bahawa tidak cukup hanya menyatukan semua klan ini. Dia yakin Uchiha - Madara khususnya - mengancam masa depan itu. Ketika Hashirama ingin memberi Madara kedudukan Hokage, Tobirama memaksanya untuk membuka pemilihan ke proses demokrasi daripada melantik pemimpin, yang mengarah pada pemilihan Hashirama sebagai gantinya. Tobirama akan terus bertindak sebagai suara akal sepanjang pemerintahan Hashirama; semasa Sidang Kemuncak Kage yang pertama, Hashirama ingin memberikan biju Konoha kepada kampung-kampung lain yang baru dibentuk secara percuma, tetapi Tobirama menegaskan bahawa kampung membayar biju yang mereka terima.

Di bawah kepemimpinan Hashirama, sistem baru desa ninja mencapai kedamaian untuk sementara waktu. Akhirnya, Tobirama mula melatih pasukannya sendiri yang terdiri daripada Hiruzen Sarutobi, Homura Mitokado, dan Koharu Utatane. Teknik yang telah diciptakannya, seperti Teknik Shadow Clone dan Memanggil: Reinkarnasi Dunia Tidak Murni, dia melarang, penggunaannya tidak lagi diperlukan. Tetapi perdamaian pada akhirnya akan sementara kerana Madara mencabar kekuasaan Hashirama dan keduanya bertempur untuk menjadi Lembah Akhir. Ketika Madara terbunuh dalam pertempuran itu, Tobirama mengambil jenazahnya untuk mempelajari Sharingan, dan kemudian menguburkannya di kubur yang tidak bertanda. Konflik akan mula muncul di tempat lain di dunia, dan ketika salah satu daripadanya, Hashirama akan mati. Sebelum kematiannya, dia menyerahkan gelaran Hokage kepada Tobirama dan meninggalkannya petunjuk untuk tidak menganiaya Uchiha.

Peranan Tobirama sebagai Hokage termasuk membantu peralihan shinobi Konoha dari menilai klan mereka di atas segalanya menjadi menghargai kampung dan semua orang di dalamnya. Untuk tujuan ini, dia mewujudkan institusi seperti Akademi, Anbu, dan Ujian Chunin. Walaupun sebagian besar berjaya, cukup banyak desa lain mengadopsi organisasi yang sama, orang Uchiha menentang kehilangan autonomi mereka. Sudah berhati-hati dengan Uchiha kerana sejarahnya dengan Madara, Tobirama mewujudkan Pasukan Polis Tentera Konoha agar Uchiha dapat berjalan, secara terbuka sebagai tanda kepercayaan tetapi terutama agar Uchiha dapat memusatkan tenaga mereka menjadi sesuatu yang bermanfaat. Yang lain, bagaimanapun, akan melihat ini sebagai cara untuk meminggirkan klan.

Seperti Hashirama sebelumnya, Tobirama berusaha menjalin hubungan baik dengan kampung-kampung lain. Dia merancang persekutuan antara Konoha dan Kumogakure, tetapi semasa upacara rasmi dia dan Raikage Kedua diserang oleh Saudara Emas dan Perak dan dibiarkan hampir mati. Semasa Perang Dunia Shinobi Pertama, Team Tobirama, serta Danzō Shimura, Torifu Akimichi, dan Kagami Uchiha mendapati diri mereka dikelilingi oleh Kumo's Kinkaku Force. Dengan tidak ada cara untuk mereka melarikan diri, Tobirama secara sukarela bertindak sebagai umpan menggantikan Hiruzen. Ketika dia pergi, dia menyerahkan gelaran Hokage kepada Hiruzen, sebelum dibunuh oleh Kinkaku.